Alpha-Liponsäure-Enzyklopädie – Wissenschaftlicher Hintergrund

Was ist Alpha-Liponsäure?

Alpha-Liponsäure (ALA), auch bekannt als Thioctsäure oder 1,2-Dithiolan-3-pentansäure, ist eine organische Schwefelverbindung, die in den Mitochondrien von Pflanzen- und Tierzellen aus Octansäure synthetisiert wird.Es handelt sich um eine Disulfid-haltige Verbindung, die von Octansäure abgeleitet ist, in Mitochondrien synthetisiert wird und in Mikroorganismen, Pflanzen und Tieren vorkommt.Das Molekül enthält zwei Schwefelatome, die durch eine Disulfidbindung verbunden sind..

Die R- vs. S-Enantiomere

ALA enthält ein chirales Kohlenstoffatom und existiert in zwei Enantiomeren: R-α-Liponsäure (RLA), die natürlich vorkommt, und S-α-Liponsäure (SLA), die synthetisch hergestellt werden kann.RLA zeigte eine höhere Plasmakonzentration als SLA. Nach oraler und intraduodenaler Verabreichung des Racemats an pylorusligierte Ratten waren die AUC-Werte von RLA signifikant um das 1,24- bzw. 1,32-Fache höher als die von SLA.Die enantioselektive Pharmakokinetik von LA bei Ratten ergab sich aus der absorbierten Fraktion multipliziert mit der gastrointestinalen Verfügbarkeit (FaFg) und der hepatischen Verfügbarkeit (Fh) und nicht aus der Gesamtclearance..

In einer pharmakokinetischen Studie am Menschen wurde die orale Bioverfügbarkeit (Fabs) der Enantiomere aus einer oralen Lösung mit 38±15% für R(+)- und 28±14% für S(−)-α-LA berechnet (P<0,001).Die mittlere Gesamtplasma-Clearance von R(+)-α-LA betrug 12,24±2,62 ml min⁻¹ kg⁻¹, was sich signifikant von derjenigen von S(−)-α-LA mit 15,64±4,18 ml min⁻¹ kg⁻¹ unterschied (P<0,001)..

Physiologische Funktionen

Mitochondrialer Enzym-Cofaktor

ALA ist ein notwendiger Cofaktor für mitochondriale α-Ketosäure-Dehydrogenasen und spielt eine entscheidende Rolle im mitochondrialen Energiestoffwechsel.Es ist kovalent an die ε-Aminogruppe von Lysinresten gebunden und fungiert als Cofaktor für mitochondriale Enzyme, indem es die oxidative Decarboxylierung von Pyruvat, α-Ketoglutarat und verzweigtkettigen α-Ketosäuren katalysiert.ALA ist ein Cofaktor, der kovalent an mitochondriale Enzyme wie Pyruvatdehydrogenase (PDH) und Oxoglutaratdehydrogenase (OGDH) bindet. ALA ist nicht nur für die Funktion wichtiger Enzyme, die Kohlenstoff für den Citratzyklus bereitstellen, von entscheidender Bedeutung, sondern besitzt auch starke antioxidative Eigenschaften..

Das ideale Antioxidans

ALA und seine reduzierte Form DHLA erfüllen alle Kriterien eines „idealen Antioxidans“, da sie Radikale leicht abfangen, Metalle chelatieren und amphiphile Eigenschaften besitzen. Zudem weisen sie keine schwerwiegenden Nebenwirkungen auf. Sie interagieren mit anderen Antioxidantien und können diese regenerieren. Aus diesem Grund wird LA auch als „Antioxidans der Antioxidantien“ bezeichnet.LA beeinflusst den sekundären Botenstoff NF-κB und dämpft die Freisetzung freier Radikale und zytotoxischer Zytokine..

Blutzucker- und Stoffwechselunterstützung

Es wurde gezeigt, dass ALA den Glukose- und Ascorbatstoffwechsel verbessert, die eNOS-Aktivität erhöht, die Phase-II-Entgiftung über den Transkriptionsfaktor Nrf2 aktiviert und die Expression von MMP-9 und VCAM-1 durch die Repression von NF-kappa B senkt.Positive Effekte werden bereits mit niedrigen mikromolaren Konzentrationen von LA erzielt, was darauf hindeutet, dass ein Teil seines therapeutischen Potenzials über die enge Definition eines Antioxidans hinausgeht..

Neuroprotektive Wirkungen

Präklinische und klinische Daten deuten darauf hin, dass LA verschiedene Signalwege moduliert, die mit oxidativem Stress, Entzündungen und neuronalen Schäden in Zusammenhang stehen. In Tiermodellen konnte gezeigt werden, dass LA die Neuroinflammation abschwächt, indem es proinflammatorische Zytokine (z. B. IL-1β) unterdrückt, die Aktivierung von Mikroglia und Astrozyten moduliert und die antioxidativen Abwehrmechanismen wiederherstellt.LA hat direkte antikonvulsive Wirkungen gezeigt, indem es die Anfallshäufigkeit reduzierte, Verhaltens- und kognitive Beeinträchtigungen abschwächte und die Expression von Immediate-Early-Genen wie Nrf2 in Pentylentetrazol-induzierten Anfallsmodellen herunterregulierte..

Kardioprotektive Wirkungen

ALA besitzt nachweislich eine schützende Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System. Zu den spezifischen Mechanismen gehören möglicherweise eine antioxidative Wirkung durch das Abfangen reaktiver Sauerstoffspezies, die Regulierung der Aldehyddehydrogenase-2 (ALDH2) sowie entzündungshemmende Eigenschaften..

Die Herausforderung der Bioverfügbarkeit

Trotz seiner essenziellen physiologischen Funktionen stellt die Bioverfügbarkeit von nativem ALA erhebliche Herausforderungen dar. Die Verbindung ist schlecht wasserlöslich und hitzeempfindlich, was ihre Verabreichung zusätzlich erschwert.RLA ist schwerlöslich und weist unter sauren Bedingungen Stabilitätsprobleme auf, was seine klinischen Anwendungsmöglichkeiten einschränkt.Nach oraler Verabreichung ist die Plasmahalbwertszeit der ALA-Enantiomere kurz (ca. 0,32–0,37 Stunden), und die absolute Bioverfügbarkeit aus einer oralen Lösung beträgt 28–38 %..

Liposomale Alpha-Liponsäure

Die Liposomale Verkapselung von ALA bietet einen grundlegend anderen Verabreichungsmechanismus als herkömmliche Darreichungsformen. Die Phospholipid-Doppelschicht umgibt das ALA-Molekül und bildet einen Schutzschild, der es vor dem Abbau durch Magensäure und enzymatischem Metabolismus bewahrt. Dieses Verabreichungssystem:

• Verhindert den Abbau von RLA unter sauren Bedingungen (pH 1,2) und in simulierter Magensaftflüssigkeit (pH 1,5).

• Verbessert die intestinale Absorption über lipidvermittelte Wege

• Erhöht die systemische Exposition gegenüber RLA und seiner reduzierten Form DHLA um das 2,8- bzw. 5,8-Fache.

• Gewährleistet eine anhaltende Freisetzung durch Phospholipidlipolyse mittels intestinaler Lipase.

Um die geringe Wasserlöslichkeit und Hitzeempfindlichkeit von Liposomen zu überwinden, wurde ein neuartiges Verabreichungssystem auf Basis von elektrogesponnenen Nanofaser-Proliposomen für die bedarfsgerechte Verabreichung von Liposomen entwickelt. Die aus Nanofasern hergestellten Liposomen wiesen eine Größe von ca. 143 nm mit einem niedrigen Polydispersitätsindex auf und zeigten eine ausgezeichnete physikochemische Stabilität über einen Zeitraum von bis zu einem Monat.Die In-vitro-Freisetzungsstudien zeigten eine zweiphasige Freisetzung von LA aus der liposomalen Nanofasermatrix..

Klinische Evidenz

Diabetische Neuropathie

In einer randomisierten, kontrollierten Parallelstudie wurden 58 Patienten mit Typ-2-Diabetes und diabetischer Neuropathie untersucht. Die Patienten wurden randomisiert einer von zwei Gruppen zugeteilt: entweder erhielten sie 12 Wochen lang täglich 500 µg Roflumilast oder 600 mg ALA oral. Nach der Intervention zeigte die ALA-Gruppe signifikante Senkungen des HbA1c-Werts um 0,3 % (relative Reduktion um 3,8 %), des Nüchternblutzuckers, des Nüchterninsulinspiegels, des HOMA-IR-Werts sowie der Serumspiegel von TNF-α, MDA und Neurotensin (p < 0,001). In beiden Gruppen reduzierten sich die Neuropathie-Scores signifikant (p < 0,001)..

Nachweis der Bioverfügbarkeit

In einer pharmakokinetischen Studie am Menschen, die mittels eines spezifischen enantioselektiven HPLC-Assays durchgeführt wurde, erhielten zwölf gesunde Probanden in randomisierter Reihenfolge Einzeldosen von 200 mg racemischem α-LA oral und intravenös. Die intravenöse Infusion führte zu mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (C_max) von 13,0 μg/ml für R(+)- und 11,6 μg/ml für S(−)-α-LA (p < 0,001). Nach oraler Gabe wurden die höchsten C_max-Werte für die orale Lösung mit 1,95 μg/ml für R(+)-α-LA beobachtet.Die absolute Bioverfügbarkeit der Enantiomere aus der oralen Lösung wurde für R(+)- und S(−)-α-LA mit 38±15 % bzw. 28±14 % berechnet (P<0,001)..

Metabolisches Syndrom

Eine Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien untersuchte die Wirksamkeit von ALA bei diabetischer peripherer Neuropathie. In den Studien wurden im Allgemeinen 600, 1200 oder 1800 mg ALA eingesetzt, und es ist weiterhin unklar, ob höhere Dosen zuverlässig zu einer stärkeren Wirkung führen.Es wurde eine systematische Übersichtsarbeit durchgeführt, die verschiedene Dosierungen (600–1800 mg/Tag) und Behandlungsdauern (3 bis 208 Wochen) bei diabetischer peripherer Neuropathie umfasste..

Sicherheit und Regulierung

Alpha-Liponsäure ist in den üblicherweise verwendeten Dosierungen im Allgemeinen gut verträglich. In klinischen Studien wurde ALA über 12 Wochen in einer Dosierung von 600 mg/Tag ohne schwerwiegende Nebenwirkungen eingesetzt.Höhere Dosen von 1200–1800 mg/Tag wurden in klinischen Studien untersucht, es bleibt jedoch unklar, ob höhere Dosen zuverlässig zu stärkeren Wirkungen führen.ALA wird als Bestandteil von Nahrungsergänzungsmitteln und als Arzneimittel weit verbreitet vermarktet. In Deutschland ist ALA zur Behandlung der diabetischen Neuropathie zugelassen. Die Prüfprotokolle müssen internationalen Standards wie dem USP, dem Europäischen Arzneibuch und dem FAO/WHO-Codex Alimentarius entsprechen. Hersteller sollten die lokalen regulatorischen Anforderungen vor der Markteinführung prüfen.

Dieses Produkt ist für Forschungszwecke sowie für Anwendungen im Bereich Nahrungsergänzungsmittel und funktionelle Lebensmittel bestimmt. Es ist nicht zur Diagnose, Behandlung, Heilung oder Vorbeugung von Krankheiten geeignet.

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