Melatonin-Enzyklopädie – Wissenschaftlicher Hintergrund

Was ist Melatonin?

Melatonin (N-Acetyl-5-methoxytryptamin) ist ein Indolamin-Neurohormon, das hauptsächlich in der Zirbeldrüse aus der essentiellen Aminosäure Tryptophan synthetisiert wird. Es ist ein von der Zirbeldrüse produziertes Hormon, das den zirkadianen Rhythmus reguliert und an der Synchronisation des Schlaf-Wach-Rhythmus mit dem Hell-Dunkel-Zyklus beteiligt ist.Melatonin ist ein modifiziertes Tryptophan mit starker biologischer Aktivität, die durch die Stimulation spezifischer MT1/MT2-Rezeptoren der Plasmamembran hervorgerufen wird..

Biosynthese und Sekretion

Melatonin wird aus der essentiellen Aminosäure Tryptophan durch eine Reihe enzymatischer Reaktionen synthetisiert. Physiologisch gesehen steigt die Melatoninsekretion kurz nach Einbruch der Dunkelheit an, erreicht ihren Höhepunkt zwischen 2 und 4 Uhr und sinkt in der zweiten Nachthälfte wieder ab.Der höchste Wert der Melatoninsekretion liegt nahezu diametral gegenüber der maximalen Tageslichtintensität, wobei das Tageslicht als primärer Stimulus für die Aufrechterhaltung des zirkadianen Rhythmus der Melatoninsekretion dient..

Wirkungsmechanismen

MT1- und MT2-Rezeptor-vermittelte Effekte

Die meisten Wirkungen von Melatonin werden durch Membranrezeptoren und nukleäre Rezeptoren vermittelt. Zwei dieser Rezeptoren, MT1 und MT2, gehören zur Familie der 7-Transmembran-G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR).Das Hormon wirkt auf zweierlei Weise: Es setzt die innere Uhr über den MT2-Rezeptor zurück und unterdrückt die neuronale Aktivität über den MT1-Rezeptor.Melatonin hemmt die Aktivität von Neuronen im Nucleus suprachiasmaticus (SCN) des Hypothalamus, dem zentralen zirkadianen Schrittmacher im Gehirn von Säugetieren.Neuroanatomische Befunde legen nahe, dass viele der Wirkungen von Melatonin auf den zirkadianen Rhythmus mit Einwirkungen auf MT1-Rezeptoren im SCN, der Retina und der Pars tuberalis der Adenohypophyse zusammenhängen..

MT3-Rezeptor und zelluläre Entgiftung

Ein dritter Rezeptor bei Säugetieren, MT3, ist kein G-Protein-gekoppelter Rezeptor, sondern eine hochaffine Bindungsstelle des cytosolischen Enzyms Chinonreduktase 2, das an der zellulären Entgiftung beteiligt ist; dies könnte einige der antioxidativen Wirkungen von Melatonin erklären..

Rezeptorunabhängige antioxidative Mechanismen

Melatonin entfaltet seine antioxidativen Wirkungen direkt und indirekt. Aufgrund seiner sowohl lipophilen als auch hydrophilen Eigenschaften überwindet dieses Indolamin alle Barrieren im Körper und spielt eine wichtige Rolle bei der Expression von Genen, die an der Produktion freier Radikale beteiligt sind.Melatonin ist ein wichtiger Fänger sowohl sauerstoff- als auch stickstoffbasierter reaktiver Moleküle. Seine Metaboliten können außerdem freie Radikale und deren Derivate entgiften.Die lipophile Natur des Melatonins begünstigt das Durchdringen der Zellmembranen durch das Indolamin, sodass es leicht subzelluläre Kompartimente wie die Mitochondrien erreichen kann, wo es mit Lipiddoppelschichten interagiert und die inneren Mitochondrienmembranen stabilisiert..

Klinische Evidenz

Schlafqualität und Schlaflosigkeit

Eine Metaanalyse von 19 Studien (1.683 Patienten) ergab, dass Melatonin bei Kindern und Erwachsenen zur Behandlung primärer Schlafstörungen die Einschlafzeit um 7 Minuten verkürzt, die Gesamtschlafzeit um 8 Minuten verlängert und die Schlafqualität verbessert.Eine systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien zur verzögerten Schlaf-Wach-Phasen-Störung zeigte, dass exogenes Melatonin die Schlafqualität verbessert, einschließlich der Wachheit nach dem Einschlafen und der Einschlaflatenz (z=−4,94, p<0,0001), der Gesamtschlafzeit (z=3,72, p=0,0002) und der Verschiebung des Schlaf-Wach-Zeitpunkts (z=−8,80, p<0,0001)..

Schlafstörungen bei Parkinson

Eine systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse randomisierter, placebokontrollierter Studien untersuchte die Wirkung von Melatonin bei Patienten mit Morbus Parkinson. Sieben Studien wurden in die Metaanalyse eingeschlossen. Diese zeigte, dass Melatonin die Schlafqualität und die Symptome von Schlaflosigkeit verbesserte, gemessen anhand des Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) (MD = −1,75 [−2,94 bis −0,55]; p = 0,004) und der Epworth Sleepiness Scale (ESS) (MD = −1,07 [−1,87 bis −0,27]; p = 0,009). Auch die Einschlaflatenz (MD = −9,74 [−17,47 bis −2,02]; p = 0,001) und die Gesamtschlafdauer (SMD = 0,84 [0,47 bis 1,21]; p < 0,00001) verbesserten sich zugunsten von Melatonin. Melatonin wurde gut vertragen, es wurden nur minimale Nebenwirkungen berichtet..

Schichtarbeit und Jetlag

Eine systematische Cochrane-Übersichtsarbeit zu pharmakologischen Interventionen gegen durch Schichtarbeit verursachte Schläfrigkeit und Schlafstörungen ergab Evidenz von niedriger Qualität dafür, dass Melatonin (1 bis 10 mg) nach der Nachtschicht die Schlafdauer tagsüber um 24 Minuten und nachts um 17 Minuten im Vergleich zu Placebo verlängern kann.Klinische Studien haben gezeigt, dass Melatonin, eingenommen um die lokale Schlafenszeit (22:00 bis Mitternacht), Jetlag auf Flügen über fünf oder mehr Zeitzonen reduziert..

Die Herausforderung der Bioverfügbarkeit

Trotz seiner vielfältigen physiologischen Wirkungen stellt Melatonin erhebliche Herausforderungen an die Formulierung. Die Substanz unterliegt einem ausgeprägten First-Pass-Metabolismus in der Leber und hat eine kurze Halbwertszeit, was zu einer extrem niedrigen oralen Bioverfügbarkeit von etwa 15 % führt.Die klinische Anwendung von Melatonin beruhte bisher auf der oralen Verabreichung, die in vielen Fällen durch eine geringe und variable Bioverfügbarkeit beeinträchtigt wird..

Eine pharmakokinetische Studie zum Vergleich von Liposomalem Melatonin und Nanoemulsionsformulierungen ergab, dass die Verkapselung in Nanopartikeln eine verlängerte Freisetzung bewirkt, wenn Melatonin in Nanopartikeln solubilisiert wird. Die Halbwertszeit (T_1/2) betrug 81 Minuten für Melatonin-Liposomen, 50 Minuten für Nanoemulsion und 26 Minuten für Melatonin-Ethanol-Lösung.Die pharmakokinetischen Parameter wurden in vivo an adulten Ratten bestätigt. Es wurden ähnliche Melatoninspiegel im Blut gemessen, und nach intravenöser Verabreichung von Melatonin-Nanoformulierungen (10 mg/kg) zeigte sich im Vergleich zur Verabreichung von freiem Melatonin eine höhere Bioverfügbarkeit im Gehirn..

Liposomales Melatonin

Die liposomale Verkapselung von Melatonin bietet einen grundlegend anderen Verabreichungsmechanismus als herkömmliche Darreichungsformen. Die Phospholipid-Doppelschicht umgibt das Melatoninmolekül und bildet eine Schutzhülle, die die Absorption und Bioverfügbarkeit verbessert.Dieses Liefersystem:

• Schützt Melatonin vor dem First-Pass-Metabolismus in der Leber durch CYP1A2-Enzyme.

• Verbessert die intestinale Absorption über lipidvermittelte Wege

• Sorgt für eine anhaltende Freisetzung mit verlängerter Halbwertszeit

• Verbessert die Wirkstoffaufnahme durch die Blut-Hirn-Schranke

Liposomale Melatonin-Formulierungen wurden sowohl für die orale als auch für die injizierbare Anwendung entwickelt. Eine lösungsmittelfreie injizierbare Formulierung mit FDA-zugelassenen Komponenten zeigte eine verbesserte Melatonin-Löslichkeit in Wasser (2,6 mg/ml) und eine verlängerte Freisetzungskinetik.Für die transdermale Anwendung wurden flexible Liposomen entwickelt, die Melatonin einkapseln. Pharmakokinetische Studien an Ratten zeigten, dass die AUC der flexiblen Liposomen im Vergleich zu herkömmlichen Liposomen um das 1,82-Fache verbessert ist, was auf eine erhöhte Bioverfügbarkeit des über die Haut aufgenommenen Melatonins hindeutet..

Sicherheit und Regulierung

Melatonin wird im Allgemeinen in physiologischen und ergänzenden Dosen gut vertragen. In niedrigeren Dosen (etwa 0,3–5 mg) ist Melatonin im Allgemeinen gut verträglich und mit minimalen Nebenwirkungen verbunden.In der Literatur wurden tägliche Melatonindosen von bis zu 300 mg ohne klinisch relevante Nebenwirkungen berichtet.Die empfohlene Dosis beträgt 0,5–5 mg für maximal 5 Tage bei bestimmten Indikationen.Dosen von 10 mg oder höher haben Bedenken hinsichtlich potenzieller langfristiger endokriner Störungen, einschließlich der Unterdrückung der körpereigenen Melatoninsekretion, aufgeworfen. Weitere Untersuchungen zur Langzeitanwendung von Melatonin bei Personen mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen sind daher erforderlich.Eine systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien hat verbesserte reproduktive Ergebnisse gezeigt, wenn Melatonin als Zusatztherapie bei assistierten Reproduktionstechniken eingesetzt wird..

In einigen Ländern wird Melatonin als Arzneimittel betrachtet und entsprechend reguliert.Melatonin wird in den USA, Europa und anderen Regionen häufig als Bestandteil von Nahrungsergänzungsmitteln vertrieben. Die Testprotokolle müssen internationalen Standards wie dem USP, dem Europäischen Arzneibuch und dem FAO/WHO-Codex Alimentarius entsprechen. Hersteller sollten die lokalen regulatorischen Anforderungen vor der Markteinführung prüfen.

Dieses Produkt ist für Forschungszwecke sowie für Anwendungen im Bereich Nahrungsergänzungsmittel und funktionelle Lebensmittel bestimmt. Es ist nicht zur Diagnose, Behandlung, Heilung oder Vorbeugung von Krankheiten geeignet.

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