Fisetin-Enzyklopädie – Wissenschaftlicher Hintergrund

Was ist Fisetin?

Fisetin (CAS 528-48-3), auch bekannt als 3,3′,4′,7-Tetrahydroxyflavon, 5-Desoxyquercetin oder 7-Hydroxyflavonol, ist ein natürlich vorkommendes Flavonol-Polyphenol aus der Klasse der Flavonoide, einer Gruppe sekundärer Pflanzenstoffe. Es ist chemisch durch die Summenformel C₁₅H₁₀O₆ und eine molare Masse von 286,24 g/mol charakterisiert. Fisetin ist ein 7-Hydroxyflavonol mit zusätzlichen Hydroxygruppen an den Positionen 3, 3′ und 4′.Es handelt sich um ein oral bioverfügbares, natürlich vorkommendes Polyphenol, das in vielen Obst- und Gemüsesorten enthalten ist und potenziell antioxidative, neuroprotektive, entzündungshemmende, antineoplastische, senolytische und lebensverlängernde Wirkungen besitzt..

Botanische Quellen

Fisetin kommt in verschiedenen Obst- und Gemüsesorten vor, wobei Erdbeeren die höchste Konzentration aufweisen. Weitere Nahrungsquellen sind Äpfel, Kakis, Weintrauben, Zwiebeln und Gurken.Die wichtigste kommerzielle Quelle für die Gewinnung von hochreinem Fisetin ist der Rauchbaum (Cotinus coggygriaFisetin wird aus den Zweigen und der Rinde des Perückenstrauchs durch Verfahren wie Alkoholextraktion und Reinigung gewonnen..

Wirkungsmechanismen

Senolytische Aktivität – Hemmung von Bcl-2 und Bcl-xL

Der markanteste Wirkmechanismus von Fisetin ist seine senolytische Aktivität – die Fähigkeit, alternde Zellen gezielt zu eliminieren. Die senolytischen Eigenschaften wurden hinsichtlich der Hemmung von Bcl-2 und Bcl-xL untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass Fisetin nicht nur effektiv an diese Proteine ​​bindet, sondern nach entsprechenden Modifikationen auch eine spezifische Selektivität gegenüber beiden Zielproteinen aufweisen kann.Durch die Hemmung dieser antiapoptotischen Proteine ​​fördert Fisetin den Zelltod alternder Zellen, während gesunde Zellen geschont werden. Präklinische Studien zeigen, dass Fisetin die Expression von Seneszenz-assoziierten Genen reduziert, darunter die geringere Menge an Cdkn1a und Ddit4 in der Skelettmuskulatur..

Modulation des mit der Seneszenz assoziierten sekretorischen Phänotyps (SASP)

Seneszente Zellen setzen proinflammatorische Zytokine, Chemokine, Proteasen und andere Faktoren frei, die zusammen als seneszenzassoziierter sekretorischer Phänotyp (SASP) bezeichnet werden und zur systemischen Alterung und altersbedingten Erkrankungen beitragen. Die Einnahme von Fisetin konnte altersbedingte Endotheldysfunktion umkehren, wobei sich die Reaktionen in den zirkulierenden CXCL12-Konzentrationen widerspiegelten. Dies identifiziert den SASP und CXCL12 als Treiber der altersbedingten Endotheldysfunktion und etabliert Mechanismen der senolytischen Intervention durch Fisetin-Supplementierung..

Entzündungshemmende und antioxidative Wirkung

Fisetin hemmt entzündungsfördernde Mediatoren wie Tumornekrosefaktor Alpha (TNF-α), Interleukin-6 (IL-6) und Kernfaktor Kappa B (NF-κB).Als Antioxidans fängt Fisetin freie Radikale ab, schützt Zellen vor oxidativem Stress und kann den Glutathionspiegel erhöhen..

Neuroprotektive Wirkungen

Fisetin übt neuroprotektive Wirkungen durch die Modulation wichtiger zellulärer Signalwege aus, darunter mTOR, Wnt/β-Catenin, NF-κB und TRAIL-induzierte Apoptose, wodurch es zu einem pharmakologischen Wirkstoff mit mehreren Zielstrukturen wird.Es hat sich in präklinischen Modellen als wirksam gegen oxidativen Stress und Neurodegeneration erwiesen.

Sirtuin-Regulation und Förderung der Langlebigkeit

Fisetin fördert den Zellstoffwechsel, reduziert die Zellalterung und reguliert die Sirtuin-Funktion, wodurch es potenziell lebensverlängernde Wirkungen entfalten kann..

Die Herausforderung der Bioverfügbarkeit

Trotz seines breiten pharmakologischen Potenzials stellt Fisetin erhebliche Herausforderungen an die Formulierung. Die Substanz weist eine geringe Wasserlöslichkeit (10,45 μg/ml), eine hohe Lipophilie (LogP 3,2) und eine begrenzte orale Bioverfügbarkeit (ca. 44,1 %) auf, was ihre klinischen Anwendungsmöglichkeiten deutlich einschränkt.Fisetin weist zudem eine verminderte Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke auf, was sein neuroprotektives Potenzial weiter einschränkt..

Diese Einschränkungen haben die Entwicklung fortschrittlicher Verabreichungssysteme vorangetrieben, darunter Liposomen, Nanoemulsionen, Ethosomen, Glycerosomen, polymere Mizellen und polymere Nanopartikel.Unter diesen hat sich die liposomale Verkapselung als eine der effektivsten Strategien zur Steigerung der Bioverfügbarkeit und der therapeutischen Wirksamkeit von Fisetin erwiesen.

Liposomales Fisetin

Die liposomale Verkapselung von Fisetin bietet einen grundlegend anderen Verabreichungsmechanismus als herkömmliche Darreichungsformen. Die Phospholipid-Doppelschicht umgibt das Fisetinmolekül und bildet eine Schutzhülle, die die Löslichkeit, Stabilität und zelluläre Aufnahme verbessert. Dieses Verabreichungssystem:

• Verbessert die Löslichkeit und Dispergierbarkeit von Fisetin in wässrigen Systemen

• Schützt Fisetin vor dem Abbau während der Verdauung.

• Verbessert die intestinale Absorption über lipidvermittelte Stoffwechselwege

• Ermöglicht die gezielte Abgabe an alternde Zellen und Gewebe.

• Erreicht eine bis zu 7,71-fach höhere relative orale Bioverfügbarkeit im Vergleich zu freiem Fisetin.

Eine PEG/R8-co-modifizierte Fisetin-Liposomenformulierung (PEG/R8-Fis-Lips) wurde mittels Post-Insertionsmethode mit DSPE-mPEG2000-R8 hergestellt. Pharmakokinetische Untersuchungen zeigten, dass die C_max von PEG/R8-Fis-Lips auf 604,05 ± 166,73 ng/ml erhöht, die Halbwertszeit (t_1/2) auf 5,04 ± 0,63 Stunden verlängert und die relative Bioverfügbarkeit im Vergleich zu freiem Fisetin um das 7,71-Fache gesteigert wurde. Die Formulierung linderte zudem eine durch Paracetamol induzierte akute Leberschädigung und demonstrierte somit eine verbesserte therapeutische Wirksamkeit..

Eine separate liposomale Fisetin-Formulierung unter Verwendung von DOPC und DODA-PEG2000 mittels Dünnschichthydratation erreichte einen Durchmesser von 173,5 ± 2,4 nm und zeigte nach intraperitonealer Verabreichung an Mäuse eine 47-fach höhere relative Bioverfügbarkeit im Vergleich zu freiem Fisetin..

Klinische Evidenz

Kniearthrose

In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-I/II-Studie wurden Sicherheit und Wirksamkeit von Fisetin zur Behandlung von Kniearthrose bei 40- bis 80-Jährigen mit radiologisch bestätigter Kniearthrose (KL-Grad II–IV) untersucht. Die Studienteilnehmer wurden randomisiert und erhielten über einen Zeitraum von 12 Monaten entweder orales Fisetin (3 Dosierungszyklen mit jeweils 20 mg Fisetin pro kg Körpergewicht an 2 aufeinanderfolgenden Tagen, gefolgt von einer 28-tägigen Pause) oder ein entsprechendes Placebo. Die umfassende Datenerhebung umfasste Sicherheitsbewertungen, Veränderungen des Knorpelzustands mittels 3T-MRT-T2-Relaxation und Schmerzscores. Die meisten unerwünschten Ereignisse waren leicht und klangen ohne Intervention ab. Zu diesen unerwünschten Ereignissen zählten Gelenkschmerzen, Übelkeit, Kopfschmerzen und Mundtrockenheit. Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit unerwünschter Ereignisse zwischen den Gruppen..

Körperliche Funktionen und Altern

Präklinische Studien haben gezeigt, dass die intermittierende orale Gabe von Fisetin (1 Woche Einnahme – 2 Wochen Pause – 1 Woche Einnahme) die Gebrechlichkeit und die Griffkraft bei alten Mäusen verbessert. Die Verbesserungen sind vergleichbar mit der genetisch bedingten Eliminierung überschüssiger p16+-seneszenter Zellen und der Behandlung mit dem synthetischen Senolytikum ABT-263. Bei jungen Mäusen zeigte Fisetin keine Wirkung. Die Verbesserungen der Gebrechlichkeit und der Griffkraft gingen mit einer günstigen Modulation des Skelettmuskel-Transkriptoms einher, einschließlich einer geringeren Expression zellulärer Seneszenz-assoziierter Gene (Cdkn1a und Ddit4)..

Chronische Entzündung

In einer dreifach verblindeten, randomisierten, placebokontrollierten Studie wird die Wirkung einer niedrig dosierten Fisetin-Supplementierung (100 mg einmal täglich über 7 Wochen) und deren Zusammenhang mit chronischen Entzündungen bei Erwachsenen mittleren und höheren Alters ab 50 Jahren untersucht..

Laufende klinische Studien

Laufende klinische Studien untersuchen Fisetin in verschiedenen Therapiebereichen, darunter:

• Die TROFFi-Studie: Randomisierte, placebokontrollierte Phase-II-Studie mit Fisetin (20 mg/kg/Tag an den Tagen 1–3 eines 14-tägigen Zyklus über vier Zyklen) zur Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit bei Brustkrebsüberlebenden.

• Die STOP-Sepsis-Studie: Multizentrische, randomisierte, adaptive klinische Studie zur Bewertung von Fisetin als einmalige orale Dosis von 20 mg/kg oder als zwei orale Dosen von jeweils 20 mg/kg im Abstand von 1 Tag bei 220 älteren Patienten (Alter >65) mit Sepsis.

• Eine klinische Studie an Erwachsenen mit GLILD, die an den Tagen 0–1 und 28–29 Fisetin 20 mg/kg oder ein Placebo erhielten..

Sicherheit und Regulierung

Fisetin wird in den üblicherweise verwendeten Dosierungen im Allgemeinen gut vertragen. In einer klinischen Phase-I/II-Studie mit Patienten mit Kniearthrose wurden 185 unerwünschte Ereignisse berichtet, die zumeist leicht waren und ohne Intervention oder Langzeitfolgen abklangen. Zu diesen unerwünschten Ereignissen zählten Gelenkschmerzen, Übelkeit, Kopfschmerzen und Mundtrockenheit. Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit unerwünschter Ereignisse zwischen der Fisetin- und der Placebogruppe (alle p > 0,5).Die selbstberichteten Nebenwirkungen waren im Allgemeinen leicht und umfassten Schwindel, Magen-Darm-Beschwerden, Müdigkeit, Kopfschmerzen und erhöhte Kreatinkinase..

Bei der Wahl des Behandlungszeitpunkts mit Fisetin und der Zielpopulationen ist jedoch Vorsicht geboten, da zelluläre Seneszenz in bestimmten Kontexten auch positive Auswirkungen haben kann. Bei jungen weiblichen Mäusen konnte Fisetin weder den Stoffwechsel noch die kognitive Funktion oder die Fruchtbarkeit verbessern; in einigen Studien wurden sogar schädliche Effekte beobachtet, darunter eine erhöhte Expression von SASP-Faktoren und eine verminderte kognitive Leistungsfähigkeit..

Das toxikologische Profil von Fisetin umfasst Sicherheitsbedenken wie Genotoxizität bei höheren Konzentrationen.Fisetin wird als Bestandteil von Nahrungsergänzungsmitteln weit verbreitet vermarktet und ist in den USA, Europa und anderen Regionen erhältlich. Die Testprotokolle müssen internationalen Standards wie USP, Europäischem Arzneibuch und FAO/WHO-Codex Alimentarius entsprechen. Hersteller sollten die lokalen regulatorischen Anforderungen vor der Markteinführung prüfen.

Dieses Produkt ist für Forschungszwecke sowie für Anwendungen im Bereich Nahrungsergänzungsmittel und funktionelle Lebensmittel bestimmt. Es ist nicht zur Diagnose, Behandlung, Heilung oder Vorbeugung von Krankheiten geeignet.

499 $/kg

359 $/kg